失败是成功之母。

尤其是新药创始人很多非临床背景，从其他同行在临床项目失败中吸取教训，避免走弯路很关键。 有时候放弃也意味着胜利，及时止损为了更好的前行。

First in class是“ 无人区 ”的探路者，虽败犹荣。

3 月 1 日， fiercebiotech 总结了 2021 年 10 大临床失败案例。 大约 90% 的项目在临床试验阶段失败，主要是因为缺乏临床疗效。

去年的失败案例包括 HIV 疫苗和治疗癌症和神经退行性疾病的药物，这些都是出了名的难攻克的难题，涵盖了从小型生物技术公司到大型制药集团的一系列公司。免疫 / 炎症性疾病是突出的，占了前十名中的三种， 10 大案例涉及小分子、抗体和其他生物制品、反义寡核苷酸和疫苗。

1 、强生的 Ad26.Mos4.HIV 疫苗

适应症：  HIV

与 2020 年一样，去年也出现了另一种艾滋病疫苗的临床试验失败，使人们对一种干预措施的希望破灭，这种干预措施可以保护世界各地数百万有可能接触到这种病毒的人。

2021 年，轮到强生公司报告其 Ad26.Mos4.HIV 疫苗令人失望的数据，该疫苗使用与该公司的 COVID-19 疫苗相同的腺病毒技术，并针对四种 HIV 抗原。

该疫苗使用了与该公司的 COVID-19 疫苗相同的腺病毒技术，目标是四种艾滋病毒抗原。这项 2b 阶段的研究名为 Imbokodo ，在非洲南部招募了 2600 名艾滋病毒感染风险非常高的女性。在一年内注射四剂疫苗被发现是安全的，但是与安慰剂注射相比，这种疫苗未能达到将艾滋病毒传播减少 50% 的主要终点。但疗效却远未达到这个标准，两年后的随访显示疗效只有 25% 左右，这在统计学上并不是一个显著的差异，因此试验被终止。分析显示，安慰剂组有 63 例，而规模稍小的疫苗组有 51 例。

2 、 GSK 和 Merck 的 bintrafusp alfa

适应症：多发性实体瘤

2019 年，葛兰素史克公司与默克公司 (Merck KGaA) 签署了一项 42 亿美元的协议，开发一种结合抗 pd - l1 和 TGF β抑制的双功能融合蛋白 bintrafusp alfa 。该疗法曾被宣传为 170 亿美元的重磅炸弹 Keytruda (pembrolizumab) 的未来竞争对手。

两年后，这场赌博被证明是灾难性的。该药物的问题迹象在 2021 年 1 月首次显现，当时在 INTR@PID Lung 037 试验中，该药物未能超过 Keytruda ，该试验招募了 PD-L1 生物标志物高表达的 4 期非小细胞肺癌患者。仅仅几周后， bintrafusp alfa 又遭遇了第二次挫折，在 INTR@PID BTC 047 试验中，该药物与 Keytruda 进行了一场二线治疗胆道癌 (BTC) 的试验，但未能达到目标，这粉碎了该药物迅速获得监管批准的希望。默克公司和葛兰素史克公司表示 , 有一些迹象的功效 , 让他们充满希望的积极成果的阶段 2/3 INTR@PID BTC 055 年的研究中 , 这是测试 bintrafusp 阿尔法 BTC 一线选择和化疗 , 但 8 月熄火了 , 留下灰烬的伙伴关系。

3 、 COVID-19 疫苗和疗法

适应症：  COVID-19

CureVac 希望通过其基于 mrna 的 CVnCoV 加入 COVID-19 疫苗公司的行列，但在一项 4 万名患者的 3 期试验中发现，该疫苗的保护有效性仅为 48% ，这使 CureVac 的希望破灭。该公司随后撤回了上市许可申请，搁置了该疫苗，并与 GSK 合作开发第二代 mRNA 疫苗。

4 、 Galapagos 和吉利德的 GLPG3970

适应症：类风湿性关节炎 / 溃疡性结肠炎

事实证明， 2021 年对于 Galapagos 及其战略合作伙伴吉利德科学公司来说又是一个麻烦不断的一年，两项失败的临床试验给他们在 2019 年大张旗鼓地宣布的规模达 51 亿美元的研发联盟带来的一连串坏消息。

在 SIK 2/3 抑制剂 GLPG3970 在一对 2a 期类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎试验中未能达标后，我们选择将其列为头条新闻，将该项目送回临床前阶段，但同样可能导致自粘蛋白抑制剂 ziritaxestat 用于特发性肺纤维化，在第 3 期破产后被放弃。

5 、 Biogen 的 gosuranemab

适应症：阿尔茨海默病

去年， Biogen 公司在治疗阿尔茨海默氏症方面的雄心受挫，不仅仅是因为其淀粉样蛋白靶向药物 Aduhelm 的问题。 2017 年 6 月，该公司以 3 亿美元的价格从百时美施贵宝获得了抗 tau 抗体 gosuranemab 的许可，但未能通过 TANGO 第二阶段试验，很快就被撤销了。这一挫折是针对 tau 蛋白 ( 一种能在老年痴呆症患者的大脑中形成特有“缠结”的蛋白质 ) 的药物试验不断失败的又一个例子。这项研究的研究对象包括 654 名因阿尔茨海默氏症或轻度阿尔茨海默氏症而患有轻度认知障碍的患者，因此没有任何理由感到乐观。患者每四周接受三剂 gosuranemab 或安慰剂中的一剂。主要结果是第 78 周的痴呆临床进展， gosuranemab( 也称为 BIIB092) 在该终点上未能超过安慰剂，而在包括认知功能障碍和日常生活活动在内的次要指标上全面失败。

6 、诺华的 ligelizumab

适应症：慢性自发性荨麻疹

从表面上看，诺华在 2021 年的晚期临床数据令人失望的比例相当高。目前，诺华已将 ligelizumab 作为其 14 亿美元重磅药物 Xolair 的后续产品，用于治疗严重过敏性哮喘和慢性自发性荨麻疹 (CSU) ，但 Ilaris 用于肺癌和有望用于肾移植的 iscalimab 的数据也令人失望。 ligelizumab 的 3 期研究数据显示，在 CSU 治疗中， ligelizumab 的高亲和力抗 ige 抗体比安慰剂的效果更好，但并不比罗氏的合作伙伴 Xolair (omalizumab) 好，这削弱了该药物的商业前景。 Jefferies 分析师曾宣称， ligelizumab 的最高销售潜力为 15 亿美元。随着 Xolair 生物仿制药竞争的日益激烈，诺华公司正在寻找 ligelizumab 来捍卫其专利权，但由于两个三期临床试验 (PEARL 1 和 PEARL 2) 未能达到目标，这种希望开始破灭。 CSU 影响全球约 1% 的人口，在严重的情况下，会导致衰弱症状，一次可持续数周，甚至会抵抗大剂量的抗组胺治疗。

7 、武田的 pevonedistat

适应症：骨髓增生异常综合征和急性髓细胞白血病

武田 pevonedistat 是一种首创的（ first-in-class ） NEDD8 激活酶（ NAE ）抑制剂，通过破坏蛋白质稳态导致癌细胞死亡。在治疗 HR-MDS 、高危 CMML （ HR-CMML ）、 AML 患者的 2 期研究以及治疗 AML 患者的 1 期研究中， pevonedistat 联合阿扎胞苷显示出良好的临床活性。

2020 年 7 月底，美国 FDA 曾授予 pevonedistat 治疗 HR-MDS 患者的突破性疗法认定。

武田制药的第一波新药有望在 2020 年至 2024 年间获得批准，销售潜力高达 100 亿美元。该公司认为 pevonedistat 的最高销售潜力约为每年 8 亿美元。

但是在 2021 年 9 月 2 日，武田制药宣布 3 期 PANTHER 研究（ Pevonedistat-3001 ， NCT03268954 ）在无事件生存期（ PFS ）主要终点方面没有达到预先设定的统计学显著性。

这不是药物的终点，因为武田仍在其他临床试验中研究 pevonedistat ，包括一项针对不适合强化化疗的 AML 患者的 2 期研究，该研究将于 2024 年公布。然而，这一失误延迟了该项目，降低了 pevonedistat 的销售潜力，并破坏了 NAE 抑制剂假设。

8 、 赛诺菲的 rilzabrutinib

适应症：寻常型天疱疮

每隔一段时间，就会出现一种被认为有很多潜在用途的药物，以至于被宣传为“产品中的管道药物”。其中之一就是 Principia Biopharma 的 BTK 抑制剂 rilzabrutinib ，赛诺菲被说服了，在 2020 年向其开发商支付了 37 亿美元，以承诺其在从特应性皮炎到哮喘等多种疾病中的活性。然而，在 PEGASUS 的 3 期临床试验中， Rilzabrutinib 在首个试验中表现不佳，在罕见皮肤病寻常性天疱疮 ( 天疱疮是一种罕见的皮肤病，治疗方法有限 ) 患者中表现不佳。该试验被视为衡量 BTK 抑制剂在其他更常见的炎症性疾病中的疗效的一个尺度。

Principia Biopharma 的平台是基于小分子结合蛋白质，具有更强的选择性，减少了脱靶副作用的可能性，同时仍能提供预期的疗效。 Rilzabrutinib 是该发现引擎的主要候选药物，其目标是提高 BTK 抑制剂类药物的耐受性，从而使其能够应用于其他不太严重的疾病。

9 、罗氏和 Ionis 的 tominersen

适应症：亨廷顿氏病

尽管进行了数十年的研究，但尚无批准的疗法可以改变破坏性神经退行性疾病亨廷顿氏病的病程，只有两种药物被 FDA 批准—— Lundbeck"s 的 Xenazine （丁苯那嗪）和 Teva 的 Austedo （ deutetrabenazine ）。

对于患者、他们的护理人员和医生来说，罗氏和 Ionis 的反义药物 tominersen 的第 3 代 HD1 试验的结果很大程度上取决于该试验的结果，该试验旨在减少 HTT 的产生， HTT 是一种以突变形式驱动罕见疾病的蛋白质。

但在 2021 年初试验因不太可能显示有益而提前停止。

10 、 Biohaven 的 verdiperstat

适应症：多系统萎缩

当一种旨在治疗尚未获批准的疾病的药物出现问题时，这总是一个打击。 2021 年，针对罕见的神经退行性疾病多系统萎缩 (MSA) 的髓过氧化物酶 (MPO) 抑制剂 verdiperstat 的开发就是一个例子。阿斯利康在 M-STAR 试验中放弃了 verdiperstat （ verdiperstat 是 Biohaven 于 2018 年 9 月从阿斯利康授权获得），其在 MSA 患者中的表现并不比安慰剂好， MSA 是一种与帕金森综合征类似的肌肉症状相关的疾病，对左旋多巴等标准药物无效，因此被放弃用于适应症。 MSA 的其他症状包括膀胱失控、体位性低血压、协调、平衡和语言障碍。这种疾病通常在症状出现后的中位数 6 至 10 年内导致死亡。 Verdiperstat 的设计目的是减少大脑中的炎症，这种炎症被认为是导致神经细胞退化的原因。在 M-STAR 的研究中，与安慰剂相比， verdiperstat 在近一年的时间里无法减缓疾病进展，这对患有这种罕见疾病的患者造成了沉重打击，影响了 1.5 万到 5 万名美国人。

关键词： 临床试验