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2022 年 7 月 21 日，北京志健金瑞生物医药科技有限公司自主研发的创新药——第二代 RET 抑制剂 APS03118，其临床试验申请正式获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准。APS03118 拟用于携带 RET 阳性不可切除的局部晚期或转移性实体瘤成人患者的治疗。

图片来源：CDE 官网

RET 蛋白是一种膜受体酪氨酸激酶，RET 基因的突变和融合可以导致 RET 信号通路过度激活，从而导致肿瘤的发生和发展，RET 异常激活是多种肿瘤的关键驱动因素。

目前靶向 RET 药物较少，仅有第一代 RET 抑制剂塞普替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）附条件批准上市，这两种药物均已发生耐药并导致患者疾病进展，且尚未有药物解决 RET 耐药突变问题，存在巨大未满足的临床需求。

图片来源：Clin Cancer Res 2020;26:6102-11

APS03118 是拥有完全自主知识产权的小分子药物，是一种新型强效、高选择性的第二代 RET 抑制剂。APS03118 通过选择性抑制 RET 蛋白，阻断 RET 蛋白下游的信号通路（包含 RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT 等），从而抑制肿瘤细胞增殖、迁移和分化。

临床前研究显示，APS03118 作用机理明确，体内外生物学活性一致。据了解，第一代 RET 抑制剂耐药机制主要为溶剂前沿突变 (SFMs)RET G810R/S/C，此外还包括屋顶突变 RET L730I/M、守门员突变 RET V804M/L/E 和铰链突变 RET Y806 H。APS03118 对上述耐药突变均具有较好的抑制效果，尤其在溶剂前沿突变 G810R 小鼠异种移植模型中具有显著的抑瘤效果，APS03118 治疗组给予 30 mg/kg 显示出高达 90% 抑瘤率，并且耐受性良好。

APS03118 在 468 种激酶选择性实验中对其它激酶几乎没有抑制作用，对 RET 具有高度选择性，具有副作用小和安全性高的特点。APS03118 在小鼠脑肿瘤模型中具有强效抑瘤活性，APS03118 治疗组肿瘤完全消退，小鼠存活率为 100%, 意味该产品可能对脑转移肿瘤患者有治疗优势，这也提示其具有广泛的临床应用前景。

关键词： 志健金瑞