关于 RPE65 突变相关的遗传性视网膜疾病

遗传性视网膜营养不良 (IRDs) 是一类由基因突变引起罕见致盲性疾病，已报道致病基因超过250个。其中， RPE65 基因突变可能会导致Leber先天性黑蒙 (LCA) 、严重的早发性儿童视网膜营养不良 (SECORD) 、早发性严重视网膜营养不良 (EOSRD) 或视网膜色素变性 (RP) ，即这些疾病都被认为是 RPE65 基因突变相关视网膜病变，代表同一疾病的表型连续体。 RPE65 基因突变相关视网膜病变通常发病于出生至5岁之间，主要临床表征包括夜盲 (凝视伴严重夜盲症和眼球震颤) 、进行性视野缺失和中心视力丧失。符合世界卫生组织 (WHO) 失明诊断标准 （双等位基因 RPE65 突变） 的患者比例随年龄增长而增加，40岁后达到100%。 RPE65 基因突变相关视网膜病变引起的严重和早期视力丧失，也可能会造成语言、社交和行为等其他功能的发育延迟。

关于HG004

HG004注射液是一种新型眼科基因治疗在研药物，旨在用于治疗 RPE65 基因突变相关性视网膜病变，它利用重组腺相关病毒载体将功能性人类 RPE65 基因递送到视网膜，以恢复、治疗和预防患有 RPE65 突变相关IRD的儿童和成人失明。公司使用CRISPR基因编辑技术独立开发了 Rpe65 基因敲除小鼠模型，成功地模拟了 RPE65 基因突变相关性视网膜病变患者的视网膜表型和功能。基于相同剂量的HG004和腺相关病毒血清型2 (AAV2) 的临床前比较研究，单次注射后第17周， Rpe65 基因敲除小鼠模型中的小鼠视网膜功能恢复分别提高了67.6% （HG004） 和35.8% （AAV2产品） 。与AAV2相比，HG004显示出更好的视网膜色素上皮 （RPE） 转导效率，并有望减少载体总剂量，从而降低AAV载体相关免疫原性或眼部不良事件发生的风险。