近日，在正在进行的2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，百济神州与SpringWorks Therapeutics等共同公布了两款在研RAF二聚体抑制剂的早期临床试验数据，均以 口头报告 的形式在大会上揭晓。其中一项是1b期、开放性、剂量递增和扩展研究，旨在评估 RAF二聚体抑制剂lifirafenib 与MEK抑制剂mirdametinib联合用于晚期或难治性实体瘤患者的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性；另一项是首次人体、1a/1b期、开放性、剂量递增和扩展研究，旨在评估 RAF二聚体抑制剂BGB-3245 在晚期或难治性肿瘤患者中的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。

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Lifirafenib：治疗晚期或难治性实体瘤的1b期研究

Lifirafenib（BGB-283）是一款具有RAF单体和二聚体抑制活性的新型在研小分子激酶抑制剂 。该产品已在临床前模型、携带V600E型BRAF突变及非V600E型BRAF突变（RAF单体突变型）的癌症患者，以及KRAS/NRAS突变（RAF二聚体突变型）的癌症患者中表现出抗肿瘤活性。

此次在AACR大会上，百济神州和SpringWorks Therapeutics共同展示了lifirafenib联合疗法1b期试验A部分剂量递增和剂量探索研究的结果。该试验旨在评估MEK抑制剂mirdametinib与百济神州开发的RAF二聚体抑制剂lifirafenib联合用于携带RAS突变、RAF突变和其他MAPK通路异常的晚期或难治性实体瘤患者的安全性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。

截至数据截止日期2023年1月20日，71例患者接受了共计9个剂量水平的治疗，以评价不同给药方案。结果表明，lifirafenib与mirdametinib 联合用药具有良好的安全性特征，剂量限制性毒性和导致给药终止的治疗中出现的不良事件发生率较低 。最常见的与lifirafenib和/或mirdametinib（>15%）治疗相关的不良事件包括：痤疮型皮炎、疲劳、腹泻、血小板计数减少、脱发、恶心和丙氨酸氨基转移酶增加。

在携带多种KRAS、NRAS和BRAF突变的几类实体瘤患者中，联合用药表现出抗肿瘤活性。 在62例可评价疗效的患者中，14例患者（23%）达到了经确认的客观缓解 。详细情况如下 ：

在接受治疗的17例 低级别浆液性卵巢癌（LGSOC） 患者中，10例患者（59%）达到客观缓解，中位治疗持续时间约为26个月； 在接受治疗的4例 子宫内膜癌 患者中，有2例（50%）分别对携带BRAF突变或KRAS突变的肿瘤达到客观缓解； 在接受治疗的11例 非小细胞肺癌（NSCLC） 患者中，有2例（18%）分别对携带NRAS突变或BRAF V600E突变的肿瘤达到客观缓解。

这些数据支持继续对该联合用药进行剂量扩展部分研究，这部分研究将聚焦于基于生物标志物选择的肿瘤不限定的患者人群，并预计将于2023年下半年开始。

BGB-3245：治疗晚期或难治性肿瘤1a/1b期研究

BGB-3245是一款具有RAF单体和二聚体抑制活性的在研口服高选择性小分子抑制剂 。临床前数据表明，该产品在携带BRAF/MEK抑制剂耐药突变的肿瘤模型中具有活性。此外，BGB-3245在现已获批BRAF抑制剂无效果的具有BRAF II/III类突变、融合和剪接亚型的临床前模型中表现出活性。这些突变和融合在包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、甲状腺癌等多种实体瘤中被认定为肿瘤生长的驱动因子。

在此次AACR大会上，MapKure公司（由百济神州和SpringWorks共同持有）、百济神州和SpringWorks Therapeutics公司公布了 BGB-3245 用于治疗 携带MAPK通路异常的晚期或难治性实体瘤成人患者 的首次人体1a期剂量递增和剂量探索研究的结果。这部分研究旨在评价BGB-3245的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性，并确定其最大耐受剂量和/或用于选定扩展队列的2期推荐剂量。

截至数据截止日期2022年9月1日，42例患者接受了6个剂量水平（每日5 ~ 60 mg）的治疗。 患者接受了多线治疗，既往中位治疗线数为3线（范围：1 ~ 9），包括标准免疫治疗和靶向治疗方案。 结果表明，BGB-3245具有可控的安全性特征，发现的不良事件与其他MAPK通路抑制剂一致。最常见的治疗相关不良事件（>15%）为痤疮样皮疹（33%）、斑丘疹（24%）和发热（17%）。BGB-3245的最大耐受剂量确定为40 mg，每日一次。

此外，在接受过多线治疗的患者中观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性， 客观缓解率为18%（33例可评估疗效的患者中有6例确认缓解——其中包括1例完全缓解）。疾病控制率为79%，临床获益率为42%。 客观缓解者包括既往接受BRAF/MEK抑制剂（联合或不联合检查点抑制剂）治疗后进展的携带BRAF V600E的肿瘤患者，以及携带BRAF II类突变、BRAF融合、NRAS和KRAS突变的患者。中位治疗时间约为5个月，9例患者仍在接受治疗。

据悉，这些数据支持BGB-3245的研究进入1b期剂量扩展部分，并于2022年10月已开始在定义的队列中入组患者。

来源：医药观澜

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