5 月 31 日，据 NMPA 官网显示，贝达药业申报的 1 类创新药 甲磺酸贝福替尼胶囊（商品名：赛美纳）上市 ，适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂治疗出现疾病进展，并且伴随 EGFR T790M 突变阳性 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

来自：NMPA 官网

贝福替尼 NSCLC

一线、二线、辅助疗法全面布局

(资料图片)

甲磺酸贝福替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，能够选择性地抑制 EGFR 敏感突变和 EGFR T790M 耐药突变激酶。

此前贝达药业曾披露贝福替尼在既往一代/二代 EGFR-TKI 耐药后产生 T790M 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中疗效和安全性的 II 期临床 IBIO-102 研究（登记号：NCT03861156）结果。

该研究队列 B 共纳入 290 名受试者，结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，经 IRC 评估，75～100 mg 贝福替尼组 ORR 为 67.6%，DCR 为 94.8%，中位 PFS 为 16.6 个月，中位 DOR 为 18.0 个月。研究者评估的中位 PFS 为 12.5 个月。

研究还表明，贝福替尼可有效控制颅内病灶。34 例基线存在颅内靶病灶患者 IRC 评估的 iORR 为 55.9%，颅内中位 PFS 目前尚未达到。在安全性方面，绝大部分患者可耐受贝福替尼治疗，大多数不良反应为 1 级或 2 级。

NCT03861156 临床试验结果

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

贝福替尼（BPI-D0316）是贝达药业与益方生物合作开发的项目。2018 年 12 月，贝达以共计 2.3 亿美元的首付款+里程碑付款获得了这款三代 EGFR 抑制剂的中国权益（包括港澳台）。

除该项二线治疗 NSCLC 适应症外，贝福替尼 一线治疗 NSCLC 的适应症当前也处于 NDA 审评过程中。

今年 1 月，该项新适应症上市申请获得受理，用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失或外显子 21（L858R） 置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线疗法（受理号：CXHS2300015）。

此项上市许可申请则基于一项随机、对照、多中心、开放性的 II/III 期 IBIO-103 研究（登记号：NCT04206072），在既往未接受过系统治疗的 EGFR 敏感突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，评价贝福替尼（75→100 mg）对比埃克替尼（125 mg）的有效性和安全性。

研究共纳入 362 名患者，按 1：1 随机化分组到贝福替尼组或埃克替尼组。结果显示，贝福替尼组和埃克替尼组 IRC 评估的中位 PFS 分别为 22.1 个月和 13.8 个月（HR=0.49, p<0.0001），相较于埃克替尼，贝福替尼可降低 51% 的疾病进展或死亡风险。在基线脑转移患者中，贝福替尼仍可降低 52% 的疾病进展或死亡风险（HR 0.48, P = 0.0086）。

在安全性方面，治疗相关的不良事件 (TRAEs) 主要为 1～2 级，血小板减少是最常见的 TRAE。

IBIO-103 试验结果

来自：Insight 数据库网页版

此外，在今年 2 月，贝达药业启动了针对 NSCLC 辅助疗法 的 III 期临床研究，用于 EGFR 敏感突变阳性的 IB-IIIB（T3N2M0）期非小细胞肺癌术后辅助治疗（登记号：CTR20230429）。

这是一项多中心、随机、双盲、双模拟的 III 期临床研究（登记号：CTR20230429），研究设计与贝达药业自主研发的首个国产第一代 EGFR 抑制剂埃克替尼对照。

CTR20230429 试验信息

来自：Insight 数据库网页版

第四代 EGFR-TKI 抑制剂 贝达、翰森制药、君实…围攻

提起第三代 EGFR 抑制剂，就避不开其白热化的激烈竞争。目前国内的三代 EGFR-TKI 已有 4 款获批上市，3 款申请上市，3 款处于 III 期临床开发中。除了贝福替尼之外，瑞泽替尼也有望在今年 Q3 获批，奥赛康的 ASK120067 和圣和药业的奥瑞替尼则有概率在今年末至明年初获得批准。

而在第三代之后，四代 EGFR-TKI 抑制剂也逐渐进入临床阶段，有望克服三代 EGFR-TKI 耐药且携带 C797S 突变 的患者。目前，据 Insight 数据库显示，全球暂未有获批上市的，共 14 款靶向 EGFR-C797S 产品进入临床阶段，其中国内有 9 款，企业涉及翰森制药、齐鲁、君实等。

国内 9 款进入临床阶段的靶向 EGFR-C797S 产品

来自：Insight 数据库网页版

值得一提的是，贝达药业也在布局四代产品，其在研 BPI-361175 正在开展两项 I/II 期临床研究。

临床前数据显示，BPI-361175 体内外生物学活性一致，可有效抑制携带 EGFR C797S 突变肿瘤细胞的增殖，并在多个携带 EGFR 相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。BPI-361175 可显著抑制三突变、双突变以及单突变多种不同突变 EGFR 激酶的活性以及携带相应突变的细胞 EGFR 磷酸化和细胞增殖。

同时，在细胞和激酶水平上 BPI-361175 对 EGFRWT 和 IGF1R 均无明显抑制，表现出良好的选择性。在体内，口服 BPI-361175 能够抑制多种不同 EGFR 突变肿瘤的生长并使其消退。

此外，BPI-361175 具有良好的脑穿透能力，可显著延长 BaF3 EGFRDel19/T790M/C797S 脑原位模型小鼠的生存期。

BPI-361175 作用机理图

来自：贝达药业官微

EGFR 外显子 20 插入突变 国内 10 款小分子新药在研

从突变类型来看，当前也有众多企业在 围攻 EGFR 外显子 20 插入突变 。

根据 NIH 数据，在 EGFR 各突变类型中，L858R 及 19Del 合计占比超过 80%，该类常见突变对一至三代 EGFR-TKI 敏感；占比高达 50% 的 T790M 突变则是三代 EGFR-TKI 的主战场。 20 号外显子插入突变是仅次于这两类突变之后的第三大突变类型 ，然而，该突变对现有一至三代 EGFR-TKI 及免疫疗法均不敏感，因而临床上仍亟待相应疗法的开发。

EGFR 各突变类型出现比例

来自：NIH，头豹研究院整理

目前全球范围内已有两款新药获批用于 EGFR 外显子 20 插入突变，这两款新药均获批于 2021 年度。首款是 强生制药的 EGFR/c-Met 双特异性抗体  Amivantamab ，2021 年 5 月基于 Ib 期临床数据获 FDA 加速批准；随后于 9 月， 武田制药的 EGFR-Ex20Ins 小分子 TKI Mobocertinib 基于 I/II 期临床数据同样获得了 FDA 的加速批准。

前者在国内处于 III 期临床阶段，后者则刚于今年 1 月在国内获批上市。

而例如伏美替尼在内的 三代 EGFR-TKI 针对 EGFR 20 号外显子插入突变 NSCLC 的治疗目前主要通过高剂量给药的形式实现。

据 Insight 数据库显示，除 Mobocertinib、伏美替尼外，在国内开发该适应症的 EGFR-Ex20Ins 突变小分子靶向药已有 8 个新药项目在研。其中，迪哲医药的舒沃替尼（DZD9008）进展最快，已处于上市申请阶段。

舒沃替尼 是专门针对 EGFR 20 号外显子插入突变进行差异化开发，同时也可抑制 EGFR-T790M 突变。

而 必贝特医药的 BEBT-109  则是一款活性极高的泛突变型 EGFR 抑制剂，可有效抑制 TKI 敏感突变（Del19，L858R）和 TKI 耐药突变（T790M）以及 TKI 不敏感突变（Exo 20Ins，G719X）EGFR。

EGFR-Ex20Ins 靶点竞争详情（部分）

来自：Insight 数据库网页版

对于以强生制药为首的 EGFR/c-Met 抗体药开发，据 Insight 数据库，全球亦有 8 款新药进入临床阶段，其中 5 款国内有进展。

在国内，贝达药业与 Merus 合作的 MCLA-129 和岸迈生物的 EMB-01 均为 EGFR/c-Met 双特异性抗体。而嘉和生物则开发了一款三特异性抗体 GB263T，靶向 EGFR 和 c-Met 的两个不同结合表位。此外，阿斯利康则布局了 EGFR/c-Met 双靶点 ADC。

全球进入临床阶段的 8 款 EGFR/c-Met 抗体新药

来自：Insight 数据库网页版

封面来源： 站酷海洛 plus

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编辑 ：Hebe

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